2017 노벨 생리의학상 수상자들과 생체시계 매커니즘

DLH4pnbW4AEVxxR

요약
지구상의 생명체는 지구의 자전에 적응했다. 우리는 오랫동안 '살아있는 생명체들(인간 포함)이 체내에 생체시계를 보유하고 있어서, 하루의 규칙적인 리듬을 예상하고 거기에 적응하는 데 도움을 받는다'는 사실을 알고 있었다. 그러나 그 시계가 과연 실제로 작동할까? 제프리 C. 홀, 마이클 로스바쉬, 마이클 W. 영은 우리의 생체시계를 들여다보고, 그 내부의 작동 메커니즘을 해명했다. 그들의 식물과 동물과 인간이 생체리듬에 적응함으로써 지구의 자전과 동기화하는 방법을 설명했다. 

올해의 노벨상 수상자들은 초파리를 생물모델로 이용하여, 하루의 통상적인 생체리듬을 제어하는 유전자를 분리해냈다. 그리고는 이 유전자가 코딩하는 단백질이 야간에 세포 내에 축적되며, 주간에는 붕괴된다는 사실을 증명했다. 나아가, 그들은 생체시계를 구성하는 단백질들을 추가로 확인하여, 세포 내부에서 자동으로 돌아가는 시계장치를 지배하는 메커니즘을 규명했다. 그리하여 이제 우리는 생체시계가 다른 다세포생물(인간 포함)의 세포에서도 동일한 원칙에 따라 기능한다는 사실을 알게 되었다. 

생체시계는 뛰어난 정확성을 무기로, 우리의 생리작용이 하루의 극단적인 국면전환에 적응하도록 도와준다. 생체시계는 행동, 호르몬의 혈중농도, 수면, 체온, 대사와 같은 필수기능을 조절해 준다. 외부환경과 체내의 생체시계가 일시적으로 불일치할 때, 우리의 웰빙은 악영향을 받는다. 일례로, 우리가 해외여행을 하면서 시간대(time zone)를 여러 번 넘나들 때 시차증(jet lag)을 경험하는 것은 바로 그 때문이다. 또한 우리의 생활방식과 생체리듬이 만성적으로 일치하지 않으면, 다양한 질병의 위험이 증가할 수 있다.

1. 우리의 생체시계
대부분의 살아있는 생물들은 하루 중의 환경변화를 예상하고 그에 적응한다. 18세기의 천문학자 장 자크 도르투 드 메랑(Jean Jacques d'Ortous de Mairan)은 미모사를 관찰하던 중, 잎이 낮에는 태양을 향해 열리고 밤에는 닫힌다는 사실을 알게 되었다. 그는 "미모사를 하루 종일 깜깜한 곳에 두면 무슨 일이 일어날까?"라는 의문을 품고 실험에 착수했다. 그 결과, 미모사는 햇빛을 받든 말든 일상적인 잎의 개폐운동을 계속하는 것으로 밝혀졌다(그림 1). 식물들은 자신만의 생체시계를 갖고 있는 것처럼 보였다.

다른 연구자들은, 식물뿐만 아니라 동물과 인간도 생체시계를 갖고 있어서 하루의 변화에 대응하여 생리작용을 준비하는 데 도움을 받는다는 사실을 발견했다. 그들은 이런 규칙적인 적응을 일주리듬(circadian rhythm)이라고 불렀는데, 여기서 circadian(日周)는 라틴어의 circa(빙 둘러)와 dies(하루)를 합성한 것이다. 그러나 생체시계가 작동하는 메커니즘은 여전히 미스터리로 남았다.

1▲<그림 1> 생체시계. 미모사의 잎은 주간에 태양을 향해서 열리고 야간에는 닫힌다(위 그림). 장 자크 도르투 드 메랑은 미모사를 어두운 곳에 두고(아래 그림) 관찰한 결과. 햇빛의 변화가 없더라도 잎이 통상적인 하루 리듬대로 열리고 닫힌다는 사실을 확인했다.

2. 생체시계 유전자 확인
1970년대에 시모어 벤저와 그의 제자 로널드 코노프카는 초파리를 대상으로 생체리듬을 제어하는 유전자를 찾아내는 연구에 착수했다. 그들은 미지(未知)의 유전자에 돌연변이가 발생할 경우 생체시계가 교란된다는 것을 증명하고, 그 유전자에 period라는 이름을 붙였다. 그러나 그 유전자가 생체리듬에 영향을 미치는 메커니즘을 밝혀내지는 못했다.

올해의 노벨상 수상자들 역시 생체시계의 작동 메커니즘을 알아낼 요량으로 초파리를 연구하고 있었다. 1984년 브랜다이스 대학교의 제프리 홀과 마이클 로스바쉬, 그리고 록펠러 대학교의 마이클 영은 period 유전자를 분리해 내는 데 성공했다. 뒤이어, 제프리 홀과 마이클 로스바쉬는 period 유전자가 코딩하는 PER 단백질을 발견하고, 그것이 밤에는 축적되고 낮에는 붕괴된다는 사실을 알아냈다. 즉, PER 단백질의 농도는 생체리듬(일주리듬)에 맞춰 24시간마다 한 번씩 주기적으로 변화하는 것으로 밝혀진 것이다.

3. 시계장치의 자가조절 메커니즘
연구진의 다음 목표는 일주진동(circadian oscillation)이 발생하고 유지되는 과정을 이해하는 것이었다. 제프리 홀과 마이클 로스바쉬는 'PER 단백질이 period 유전자의 활성을 차단한다'는 가설을 세웠다. 그리고 "PER 단백질이 억제피드백 고리(inhibitory feedback loop)를 통해 자신의 합성을 억제함으로써, 자신의 농도를 지속적·주기적으로 조절한다"고 추론했다(그림 2A).

2▲<그림 2A> period 유전자의 피드백 조절 도해(圖解). 이 그림은 24시간마다 한 번씩 주기적으로 일어나는 사건들을 순차적으로 보여준다. ① period 유전자가 활성화되었을 때, period의 mRNA가 만들어진다. ② mRNA는 세포질로 수송되어, PER 단백질 생성을 위한 주형(template)으로 사용된다. ③ PER 단백질은 핵 속에 축적되어, ④ period 유전자의 활성을 차단한다. ⑤,⑥ 일주기 리듬의 밑바탕에 깔린 억제피드백 메커니즘이 완성된다.

그들의 모델은 멋졌지만, 퍼즐 조각이 몇 개 누락되어 있었다. (세포질에서 생성되는) PER 단백질이 period 유전자의 활성을 차단하려면, 유전자가 자리 잡고 있는 핵 속으로 진입해야 했다. 제프리 홀과 마이클 로스바쉬는 'PER 단백질이 야간에 핵 속에 축적된다'는 사실을 증명했지만, 그게 핵 속으로 들어가는 방법은 알아내지 못했다.

1994년 마이클 영은 제2의 유전자를 발견했는데, 그 이름은 timeless로서 TIM이라는 단백질(정상적인 생체리듬에 필요한 단백질)을 코딩하는 유전자였다. 그는 우아한 연구를 통해, "TIM이 PER에 결합한 다음, 두 단백질이 핵 속으로 들어가 period 유전자의 활성을 차단함으로써 억제피드백 고리를 마무리한다"는 사실을 증명했다(그림 2B).

3▲<그림 2B> 생체시계의 분자요소 도해(圖解).

마이클 영이 밝혀낸 조절피드백 메커니즘은 '세포 단백질의 농도가 주기적으로 진동하는 과정'을 설명했지만, 몇 가지 문제들이 여전히 남아있었다. 진동의 빈도를 제어하는 것은 무엇일까? 마이클은 이와 관련된 제3의 유전자를 추가로 발견했다. 그 유전자의 이름은 doubletime으로, DBT 유전자를 코딩하여 PER 단백질의 축적을 지연시키는 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다. DBT는 'PER의 진동이 24시간 주기에 더욱 근사(近似)하도록 조절되는 과정'에 대한 통찰력을 제공했다.

세 수상자의 발견은 패러다임을 전환시키는(paradigm-shifting) 것으로, 생체시계의 핵심적인 작동원리를 확립하는 데 크게 기여했다. 그 후 몇 년 동안 시계장치의 작동에 관여하는 다른 분자요소들이 발견되어, 생체시계의 안정성과 기능을 더욱 자세히 설명했다. 예컨대, 이번 수상자들은 period 유전자의 활성화에 필요한 단백질들을 추가로 발견하고, 빛이 생체시계와 동기화(synchronization)되는 데 필요한 단백질도 발견했다.

4. 생체리듬에 잘 맞춰 생활해야 건강하다
생체시계는 복잡한 인간 생리의 다양한 측면에 관여한다. 이제 우리는 모든 다세포생물들(인간 포함)이 유사한 메커니즘을 이용하여 생체리듬을 조절한다는 사실을 알고 있다. 우리 유전자 중 많은 부분이 생체시계에 의해 조절되므로, 생체리듬을 잘 파악해야만 우리의 생리를 하루 중 다양한 국면에 잘 적응시킬 수 있다(그림 3). 세 수상자의 중요한 발견 덕분에 일주생물학(circadian biology)이라는 광대하고 매우 역동적인 분야가 탄생하여, 우리의 건강과 웰빙에 많은 시사점을 던지고 있다.

4▲<그림 3> 생체시계는 하루의 상이한 국면에 대한 우리의 생리 상태를 예상하고 그에 적응한다. 생체시계는 우리의 수면패턴, 섭식행위, 호르몬 분비, 혈압, 체온이 조절되도록 도와준다.

5. 수상자 약력 소개
제프리 C. 홀은 1945년 미국 뉴욕에서 태어났다. 1971년 워싱턴 대학교에서 박사학위를 취득하고 1971년부터 1973년까지 칼텍(Caltech)에서 박사후과정을 수료했다. 1974년 브랜다이스 대학교의 교수진에 합류했고, 2002년에는 메인 대학교로 자리를 옮겼다.

마이클 로스바쉬는 1944년 미국 캔자스 시티에서 태어났다. 1970년 MIT에서 박사학위를 받고, 그 후 3년 동안 스코틀랜드 에든버러 대학교에서 박사후과정을 수료했다. 1974년 이후 매사추세츠 주 월섬에 있는 브랜다이스 대학교에서 교편을 잡고 있다.

마이클 W. 영은 1949년 미국 마이애미에서 태어났다. 1975년 텍사스 오스틴에서 박사학위를 받고, 1975년부터 1977년까지 스탠퍼드 대학교에서 박사후과정을 수료했다. 1978년부터 록펠러 대학교에서 교편을 잡고 있다.

nobel6. 주요 저서와 논문
Zehring, W.A., Wheeler, D.A., Reddy, P., Konopka, R.J., Kyriacou, C.P., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1984). P-element transformation with period locus DNA restores rhythmicity to mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster. Cell 39, 369–376.

Bargiello, T.A., Jackson, F.R., and Young, M.W. (1984). Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature 312, 752–754.

Siwicki, K.K., Eastman, C., Petersen, G., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1988). Antibodies to the period gene product of Drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmic changes in the visual system. Neuron 1, 141–150.

Hardin, P.E., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1990). Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels. Nature 343, 536–540.

Liu, X., Zwiebel, L.J., Hinton, D., Benzer, S., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1992). The period gene encodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila. J Neurosci 12, 2735–2744.

Vosshall, L.B., Price, J.L., Sehgal, A., Saez, L., and Young, M.W. (1994). Block in nuclear localization of period protein by a second clock mutation, timeless. Science 263, 1606–1609.

Price, J.L., Blau, J., Rothenfluh, A., Abodeely, M., Kloss, B., and Young, M.W. (1998). double-time is a novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein accumulation. Cell 94, 83–95.

※ Source: The Nobel Assembly at Karolinska Institutet
※ Illustrations: © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustrator: 

생물학연구정보센터(BRIC)에 등재된 양병찬 번역가의 글을 다시 정리해 옮겨 싣는다. 양병찬 약사/과학 전문 번역가는 서울대학교 경영학과와 같은 대학원을 졸업한 후 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학을 공부했다. 현재 약국을 운영하며 의학, 약학, 생명과학 분야 등 과학 번역가로 활발하게 활동하고 있다. 또한 매주 포스텍(POSTECH) 생물학연구정보센터(BRIC)에 네이처(Nature)와 사이언스(Science)에 실리는 특집기사 중 엄선해 번역 소개한다. 최근 번역 출간한 책 '내 속엔 미생물이 너무도 많아'(2017.08.09), '핀치의 부리'(2017.03.08.), '자연의 발명'(2016.7.11.)을 비롯해 ‘나만의 유전자’, ‘영화는 우리를 어떻게 속이나’, ‘매혹하는 식물의 뇌’, ‘곤충 연대기’, ‘가장 섹시한 동물이 살아 남는다’, '센스 앤 넌센스', ‘비처방약품치료학’, ‘커뮤너티파마시’, ‘리더에게 결정은 운명이다’, ‘잇 앤 런’, ‘아트 오브 메이킹 머니’ 등 다양한 분야의 서적들을 번역 출간했다.

[김들풀 기자  itnews@itnews.or.kr]